Н.А. Арефьева, Г.З.Пискунов
Лекция посвящена медикаментозному лечению заболеваний уха, горла и носа, что является важной составляющей в работе оториноларинголога. Врач-оториноларинголог должен знать медикаментозную терапию не хуже терапевта. С учетом специфики лор заболеваний требуются еще и специальные знания по применению лекарственных средств. В данной работе представлена информация по рациональному выбору лекарственных средств для лечения различных форм воспаления слизистой оболочки и лимфаденоидных структур носа, околоносовых пазух, глотки.
Слизистая оболочка верхних дыхательных путей и слуховой трубы является физиологическим барьером для различных патогенных агентов. Агрессивные свойства возбудителя могут реализоваться лишь при условии нарушения этих барьеров. Поэтому болезнь и ее рецидивы служат индикатором различных иммунопатологических состояний. Сказанное объясняет необходимость обоснования рациональной фармакотерапии, направленной не только на микроорганизм - патоген, но и на восстановление исходного состояния компрометированной иммунной системы больного.
За последние 20 лет и особенно за последнее десятилетие заболеваемость верхних дыхательных путей резко возросла. Приводятся статистические данные о синуситах как самом распространенном хроническом заболевании, требующем значительных финансовых затрат на диагностику и лечение. По некоторым данным болезни органов дыхания занимают первое место в общей структуре заболеваемости детей и взрослых и составляют 68-72%. Исследования отечественных ученых показывают, что удельный вес больных риносинуситом, требующих стационарного лечения, ежегодно увеличиваются на 1,5-2%.
Воспаление верхних дыхательных путей и уха (ринит, синусит, тонзиллит, отит) вызывают различные возбудители: вирусы, микробы, грибы и их ассоциации. Патогены могут быть внеклеточными и внутриклеточными. К внеклеточным относятся: грамположительные бактерии (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки, коринебактерии, листерии и др.) и грамотрицательные бактерии (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisserie meningitiolis и др.). К внутриклеточным патогенам относятся вирусы. В эту же группу входят некоторые бактерии: хламидии, микоплазмы, легионеллы, листерии и др.
Из всех патогенов - возбудителей острых респираторных вирусных инфекций -преобладают вирусы гриппа, аденовирусы, риновирусы и др. Бактериальные инфекции в оториноларингологии вызывают преимущественно пневмококки (Streptococcus pneumoniae) и гемофильная палочка (Haemophilus influenzae), реже - моракселла (Moraxella Catarrhalis). Вместе с тем эти микроорганизмы признаны частью нормальной назофарингеальной флоры и у 5-70% людей их носительство не сопровождается какими-либо симптомами.
Патогенные свойства микроорганизмы могут проявлять только при определенных условиях. Бактериальное инфицирование в большинстве случаев развивается после острой вирусной инфекции. К тому же само заболевание или его осложнение возникают тогда, когда нарушены локальные или системные механизмы защиты и возбудитель проникает в места, которые в нормальном состоянии являются стерильными (синусы, полости среднего уха, паратонзиллярная клетчатка).
Современные взгляды на причины возникновения острого воспаления, его рецидивы и хронизацию обращены на изучение состояния иммунитета. Местный иммунитет представлен комплексом естественных защитных приспособлений, уровень которых настолько совершенен, что вероятность заболевания минимальна. Инвазия патогена в эпителиальные клетки, репродукция вируса, размножение бактерий, инициация активности грибов возможны только в условиях снижения функциональной потенции периферических адаптивных систем.
Защита пограничных тканей от инфицирующего агента — сложный процесс. Иммунная защита слизистой оболочки носа имеет несколько уровней. В надэпителиальном слое представлены неспецифические факторы: муциновое покрытие эпителия, мерцательные движения ресничных образований, секреторные антитела, интерфероны и др. Сами клетки мерцательного эпителия также участвуют в иммунной защите. В подэпителиальном слое имеются скопления иммунокомпетентных клеток (лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы), которые мигрируют в слизистую оболочку из кровеносных сосудов. Многоуровневая система защиты позволяет на местном уровне осуществить наряду с неспецифическими и специфические иммунные реакции, конечным этапом которых является продукция специфических иммуноглобулинов. Антитела, образованные в ответ на конкретный антиген, связывают его в иммунный комплекс антиген - антитело (АГ - AT). В этом качестве патогены легче фагоцитируются и элиминируются. При внутриклеточном расположении возбудителя иммунная система включает цитоксические механизмы разрушения зараженной клетки и ее уничтожение.
В последние годы появилась возможность изучения механизмов регулирования иммунного ответа посредством цитокинов. Цитокины - это микромолекулы, биологически активные вещества, которые в основном продуцируются иммунокомпетентными клетками. Они определяют многие эффекты иммунной системы. Изучение цитокинового уровня при различной патологии способствует раскрытию механизмов патогенеза заболеваний. Применение цитокинов в клинике позволит целенаправленно управлять течением патологического процесса. В настоящее время цитокины начинают использоваться в диагностике и лечении некоторых заболеваний.
Различают провоспалительные цитокины, участвующие в запуске специфического иммунного ответа: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a, IFN-a, IFN-y и др. Альтернативную группу составляют противовоспалительные цитокины: IL-4, IL-10, IL-13, TGF-р.
В настоящее время уже появились сообщения о клиническом использовании некоторых цитокинов – интерлейкин1β (бета-лейкин), интерлейкин 2 (ронколейкин), интерфероны и др.
Таким образом, развитие острого воспаления есть проявление недостаточности в различных звеньях многоступенчатого барьера пограничных тканей. В возникновении рецидивов или самоподдерживающегося хронического воспалительного процесса установлена значительная роль цитокинов.
Клинические проявления острого воспаления (ринит, синусит, отит) при сохранении существенных для каждого заболевания различий имеют общие клинические симптомы — воспаление и интоксикацию. Заболевание характеризуется периодами, заметно отличающимися местными и общесоматическими проявлениями. Начальный период — это этап интенсивной агрессии возбудителя. Клинически он имеет мало симптомов: могут быть неприятные ощущения в полости носа (сухость, жжение), в ухе (ощущение заложенности), в горле (першение, сухость, боль). Второй период — самый яркий по наличию симптомов (обильная секреция в носу, интенсивные боли в ухе, горле). Нарушаются функции вовлеченных в патологический процесс органов - затрудняется носовое дыхание, снижается слух и др. В этой стадии воспалительного процесса активно вовлекается эндотелий микроциркуляторного русла, повышается его проницаемость и, как следствие, усиливается экссудация. Из сосудистого русла в очаг воспаления вовлекаются иммунокомпетентные клетки (нейтрофилы, лимфоциты и др.). В третьем периоде острого процесса клиническую картину определяют ассоциации возбудителей (вирусы + микробы, микробы + грибы и др.). Они выражают клинические симптомы этого периода. Выделения становятся слизисто-гнойными или гнойными (стадия нагноения).
Завершенность острого воспаления определяется уровнем иммунологического дисбаланса. Возникновению рецидивов и хронизации заболевания способствуют врожденные и приобретенные изменения в функционировании иммунной системы. В результате нарушений местного иммунитета сохраняется вирусное персистирование, нарушается «колонизационный» иммунитет, возникают микст-инфекции. Сказанное служит основанием при определении алгоритма лечения острых или хронических заболеваний в оториноларингологии наряду с этиологическими, учитывать иммунологические аспекты патогенеза воспаления.
Современные комплексные методы лечения воспалительных заболеваний в оториноларингологии включают различные комбинации медикаментозных препаратов и способы воздействия на первичный очаг.
Объем лечебного пособия в зависимости от стадии заболевания состоит в следующем: в острой стадии (до 4-х недель) лечение должно быть преимущественно медикаментозным, оно включает этиотропные и симптоматические препараты, а также их комбинации. В подострой стадии (до 8 недель) появляются показания к инвазивным манипуляциям (блокады, инцизии, пункции, катетеризация, шунтирование) и применению медикаментозных препаратов (этиотропные, симптоматические), возможно включение в комплекс препаратов иммунонаправленного действия. При хроническом течении заболевания (более 8 недель) наряду с инвазивными манипуляциями показаны хирургические методы (эндоскопические, микрохирургические или полостные операции) и медикаментозные препараты, преимущественно симптоматические и иммунонаправленного действия.
Анализируя объем лечебного пособия при различных стадиях заболевания, можно предположить, что интенсивность и качество лечения каждого этапа определяют его завершенность. Отсюда следует, что основы рациональной современной фармакотерапии инфекционного процесса в оториноларингологии предполагают необходимость использования антибактериальных препаратов, препаратов иммунонаправленного действия и симптоматических средств.
Проводимое сегодня антибактериальное лечение в режиме эмпирической терапии инфекций верхних дыхательных путей и уха представлено пенициллином, ампиоксом, линкомицином и др.
Назначение «традиционных» антибиотиков объясняется их доступностью, умеренной стоимостью, а также недостаточной информированностью врачей о современных возможностях группы антибактериальных препаратов.
Антибиотики - это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы (Д.А. Харкевич).
Различают следующие группы антибиотиков:
1. Пенициллины:
а) оксациллин, ампициллин, амоксициллин, тикарциллин, пилероциллин, азлоциллин;
б) ингибитор-защищенные пенициллины - амоксициллин/клавуланат (аугментин, амоксиклав), ампициллин/сульбактам и др.
2. Цефалоспорины: первого поколения - цефазолин (кефзол), цефалексин и др.; второго поколения - цеклор, зиннат и др.; третьего поколения — фортум, клафоран, цедекс, лендацин и др.; четвертого поколения — кейтен.
3. Аминогликозиды: стрептомицин, гентамицин, неомицин, амикацин и др.
4. Макролиды: эритромицин, мидекамицин (макропен), рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид) и др.
5. Тетрациклины: доксициклин
6. Линкосамиды: линкомицин, клиндамицин
7. Карбапенемы: иминепем, меропенем
8. Фторхинолоны: ципрофлоксацин (ципробай), флюксацин, норфлоксацин, максифлоксацин, гемифлоксацин и др.
Рациональный подход к антибактериальной терапии предусматривает учет изменений видового состава микрофлоры и условно патогенной флоры. В связи с приобретением большинства микробных возбудителей резистентности к пенициллину он становится все менее привлекательным для клиники. Поэтому при выборе стартового антибиотика необходимо учитывать возможность не только моно -, но и полирезистентности к различным классам антибиотиков, а также наличие анаэробной флоры, обнаруживаемой в не аэрируемых замкнутых полостях (синусы, мастоидальная полость, паратонзиллярная клетчатка). Самый высокий уровень резистентности обнаружен у штаммов пневмококка, высеянного из экссудата среднего уха и аспирата синусов. Множественная резистентность отмечена среди пожилых пациентов, находящихся на стационарном лечении.
Следовательно, рациональным лечением воспаления в замкнутых полостях (синусы, среднее ухо, паратонзиллярная клетчатка) следует признать прежде всего аэрацию очага воспаления и преимущественно местное применение антимикробных препаратов. Показанием к системному назначению антибиотиков служат при остром процессе отсутствие эффекта от местного лечения в течение 48-72 часов, сохраняющиеся болевой синдром и температурная реакция 38° и выше.
Выбор стартового препарата при среднетяжелом течении воспаления осуществляется с учетом микробиологического мониторинга и особенностей клинической направленности каждого класса антибиотиков.
Эмпирический выбор этиотропного антибактериального препарата основывается на принципах рациональной антибиотикотерапии и варианте чувствительности микроорганизмов, наиболее частых возбудителей патологии носа, глотки, гортани и уха: стрептококк сохраняет чувствительность к группе пенициллинов; стафилококк чувствителен к оксациллину, ванкомицину; анаэробная флора — к клиндамицину, амоксициллин/клавуланату; синегнойная палочка - к аминогликозидам, карбопенемам, цефтазидиму; кишечная палочка - к нитрофуранам; клебсиелла и протей - к цефалоспоринам третьего поколения; легионелла - к макролидам.
При этом следует учитывать высокую устойчивость микробов к антибиотикам: стрептококка - к тетрациклину, доксициллину; пневмококка - к пенициллину, доксициллину, тетрациклину, ко-тримазолу (бисептол), стрептомицину, гентамицину; гемофильная палочка — к пенициллину, ко-тримазолу (бисептол).
Приведенные данные представляются важными для практики, так как в большинстве случаев, как показывает анкетирование врачей амбулаторного звена, чувствительность и резистентность флоры мало учитываются.
Принципы рациональной антибиотикотерапии:
1. антибиотики следует применять, если возбудитель заболевания к нему чувствителен;
2. антибиотик следует вводить таким путем, чтобы обеспечить его непосредственный контакт с возбудителем заболевания;
3. выбор антибиотика и способ его введения должны ограничивать повреждающее действие препарата на больного.
Рациональным при заболеваниях уха, носа, глотки и гортани является локальное назначение антибиотика - спрей, инсталляции, аппликации. Системное введение антибиотиков показано, если эффект после 48 - 72 часов местного лечения отсутствует, имеется температурная реакция более 38°С и выражен болевой синдром.
При дебюте заболевания обоснован выбор препарата соответственно предполагаемому возбудителю болезни, как было указано выше. При рецидиве заболевания можно предположить, что флора устойчива к применяемому препарату и сразу назначаются ингибитор-защищенные пенициллины - амоксициллин/клавуланат (аугментин, амоксиклав). Их можно назначать и при первичном обращении больного, если предполагается, что возбудитель с анаэробными свойствами (гной в замкнутых полостях синусов, уха, паратонзиллярной клетчатки). Кроме того, при рецидивах инфекционных заболеваний в комплексе лечения следует вводить препараты иммунонаправленного действия.
Группа антибиотиков фторхинолонов является резервной. Фторхинолоны нельзя назначать детям. У взрослых они также не могут быть в числе стартовых препаратов. Комбинированная терапия, проводимая при тяжелом течении заболевания, включает цефалоспорины, фторхинолоны, метранидазол.
Ошибками антибактериальной терапии являются:
1. нет показаний к назначению антибиотика;
2. выбран неадекватный антибиотик. Выше указана группа препаратов, к которым нечувствительны самые частые возбудители инфекции ЛОР - органов;
3. антибиотик назначается слишком долго. Даже при тяжелых инфекциях длительность введения в вену не должна превышать 5-7 дней, затем антибиотики вводятся в мышцу или внутрь до клинической нормализации процесса;
4. поздно назначаются эффективные препараты уже после того, как традиционно применяемые первоначально дешевые и доступные антибиотики не принесли ожидаемого результата;
5. ошибочным является назначение антибиотиков с профилактической целью. Важно учитывать , что не по показаниям назначенный антибиотик или длительная антибактериальная терапия (более 10 дней) провоцируют активацию грибковой флоры — кандидозы. На фоне неадекватной антибактериальной терапии появляются условия для генерализации кандидоза. К этому предрасполагают сочетание в назначении антибиотика и гормонов и длительная катетеризация.
Важно своевременно диагностировать начинающиеся осложнения, удалить катетер и назначить для лечения микотического сепсиса дифлюкан, амфотерицин В. После этих препаратов для долечивания в период реконвалисценции назначаются препараты группы азолов.
Отдельного рассмотрения требует вопрос о применении антибиотиков в хирургии.
Антибиотикопрофилактика в хирургии используется в тех случаях, когда инфекции нет, но угроза ее развития есть.
Группами риска на развитие инфекционного осложнения после оперативного вмешательства служат:
1. Применение курса антибиотиков до операции, в этом случае подавляется нормальная микрофлора, появляются условия для активности высокорезистентной больничной флоры.
2. У больных диабетом высок риск послеоперационных инфекционных осложнений.
3. Имеет также значение продолжительность и объем операции. При продолжительности операции до 3-х часов риск инфекционных осложнений невысок, только 3%, более 3-х часов — 40% и более.
4. К группе риска относятся все больные с операциями в орофарингеальной области.
5. Необходимо учитывать температуру операционного зала (неотапливаемые периоды года - весна, осень).
Для профилактики инфекционных осложнений в хирургии антибиотики должны вводиться в операционной при введении больного в наркоз. Дозу повторяют каждые 4 часа операции. Следует учитывать, что гипертермия в первые трое суток после операции свидетельствует о раневом токсикозе, после 4-го дня - о раневой инфекции, тогда назначение антибиотиков уже малоэффективно.
Выбор антибиотика проводится с учетом механизма его действия. Препараты цефалоспоринового ряда меньше других подавляют иммунную систему пациента. Фармакологические особенности макролидов заключаются в их бактерицидной активности при внутри - клеточных возбудителях инфекционного процесса. При смешанной анаэробно -аэробной флоре предпочтение следует отдавать амоксициллин / клавуланату.
Наряду с антибактериальной терапией серьезной проблемой лечения воспалительной патологии в оториноларингологии является реабилитация иммунной системы.
В настоящее время не вызывает сомнений необходимость лечебно профилактического воздействия на иммунную систему пациента. В задачу врача любой специальности входят выявление иммунных нарушений и их устранение.
Обоснованность применения иммунотерапии базируется на данных клинических наблюдений и результатах лабораторных исследований и предполагает:
анализ активности инфекционного процесса (острое, рецидивирующее или хроническое течение); выбор препарата иммунонаправленного действия в соответствии с ожидаемым эффектом (иммунное замещение, иммунная стимуляция, иммуносупрессия); этапы реабилитации иммунной системы пациента с учетом периода восстановления (стационар, амбулатория, санаторий или курорт). В оториноларингологии показанием к назначению иммунотерапии и иммунопрофилактики служат рецидивирующие и хронические инфекции, иммунодефицитные и аллергические заболевания. При этом многообразие биологических свойств микробов, возбудителей инфекционных заболеваний, определяет выбор средств и методов иммунотерапии.
Виды лечебных препаратов иммунонаправленного действия
При инфекциях, вызываемых внеклеточными возбудителями, в активный период с целью иммунокомпенсации эффективны иммунные препараты, содержащие антитела, -иммуноглобулины. На этапе уменьшения активности - средства, стимулирующие антителогенез (ИРС-19, рибомунил, бронхомунал и др.).
В случаях внутриклеточного персистирования микроорганизмов индукция антителогенеза играет вспомогательную роль, и больные нуждаются больше в активации Т-клеточного звена иммунной системы.
При вирусных инфекциях накопление вирусных частиц происходит внутри клетки организма—хозяина с использованием ее ресурсов, что может инициировать «вирусиндуцированные вторичные иммунодефициты». В связи с этим лечение вирусных инфекций предполагает применение интерферонов и их индукторов.
Следует отметить также, что нерациональная медикаментозная терапия инфекционного процесса может усугублять иммунодефицитное состояние и стать причиной хронического течения болезни. Более того, при инфекциях, вызванных микробами с внеклеточным типом паразитирования, гиперактивация Т-клеточных механизмов иммунитета на фоне угнетения антителогенеза может явиться причиной формирования «гиперчувствительности замедленного типа».
Клинической идентификацией вариантов нарушений функции различных звеньев иммунной системы могут служить «маркеры» иммунодефицитных состояний. Показателями нарушения функции Т-клеточного звена иммунитета служат рецидивирующие вирусные, микотические и бактериальные инфекции с внутриклеточным паразитированием возбудителя. Изменения в В-звене иммунной системы можно ожидать при рецидивах бактериальных пиококковых инфекций (стафило-, стрептококки и др.) и при возбудителях из числа условно-патогенной флоры.
Аллергическая и аутоиммунная патологии возникают в результате воздействия антигенов — аллергенов разной природы. В результате развиваются аллергические заболевания — сезонный (поллиноз) или круглогодичный аллергический ринит. При хронических инфекциях также могут быть различные повреждения тканей иммунной природы - аутоиммунные заболевания. В этом случае направленность иммунной терапии должна быть ориентирована на регуляцию иммунного ответа посредством иммуносупрессии. В настоящее время самой применяемой в практике группой препаратов с противовоспалительным и иммуносупрессорным эффектами являются глюкокортикоиды.
Механизм их действия реализуется через цитоплазматический рецептор. При этом появляются эффекты геномный и внегеномный. Геномный эффект сопровождается активацией синтеза противовоспалительных белков. Аналогичные результаты и внегеномного эффекта посредством снижения синтеза «воспалительных» белков (цитокинов, ферментов, адгезивных молекул). Снижение интенсивности иммунного воспаления имеет объяснение с учетом уменьшения выброса интерлейкина EL-5 и, как следствие, уменьшается продукция реагиновых антител IgE, активность эозинофилов.
До 1970 года назначение стероидов имело ограничение, так как их системное действие сопровождалось развитием побочных эффектов (метаболических, эндокринных и др.). С учетом возможных побочных эффектов системные кортикостероиды могут назначаться короткими курсами (не более 3-х недель). Повторяться курсы могут не чаще одного раза в 3 месяца.
После 1970 года появились высокоэффективные кортикостероидные препараты для местного применения. К современным топическим кортикостероидам относятся: триамциналан ацетонид (астмакорт), будезонид (ринокорт), бекламетазон дипропионат (альдецин, бекотид), флутиказон пропионат (фликсоназе), мометазон фуроат (назонекс).
Препараты вводятся на слизистую оболочку носа аэрозольно (спрей). Действуют преимущественно на позднюю фазу аллергической реакции через 12-24 часа. Важным критерием выбора препарата местного действия является его биодоступность (проникновение в кровь и действие на системном уровне). Биодоступность их следующая: проникновение в кровь флунисолида - 50%; будезонида - 11%; флутиказона - 1,8%; назонекса — 0,1%. Отрицательным моментом применения топических кортикостероидов является их действие на слизистую оболочку носа. К числу местных побочных эффектов относятся раздражение слизистой оболочки носа, жжение в носу, носовые кровотечения, кандидоз слизистой.
Меньше всего местные побочные эффекты возникают при использовании группы препаратов последнего поколения - фликсоназе и назонекса. Положительный эффект местных кортикостероидов последнего поколения - это удобство применения — один раз в день, что позволяет безопасно использовать эти препараты длительное время, до 6 месяцев и более.
Подводя итог сказанному, необходимо отметить, что в настоящее время в арсенале врача имеются эффективные средства этиотропной и патогенетической направленности. Рациональная моно- или комбинированная медикаментозная терапия помогут обеспечить более эффективное лечение больных с различной патологией, в основе которой лежит инфекционное или иммунное воспаление.
По материалам lorcentr.ru
Ожидайте звонка нашего специалиста