N.A. Arefieva, G.Z. Piskunov. This lecture is devoted to the drug treatment of ear, nose, and throat diseases, which is an important component of the otolaryngologist's work. An otolaryngologist should be as familiar with drug therapy as a general practitioner. Given the specific nature of ENT diseases, specialized knowledge of drug administration is also required. This paper presents information on the rational selection of medications for the treatment of various forms of inflammation of the mucous membrane and lymphoid structures of the nose, paranasal sinuses, and pharynx. The mucous membrane of the upper respiratory tract and auditory tube acts as a physiological barrier to various pathogens. The pathogen's aggressive properties can only be realized if these barriers are disrupted. Therefore, the disease and its relapses serve as an indicator of various immunopathological conditions. This explains the need to substantiate rational pharmacotherapy aimed not only at the pathogenic microorganism but also at restoring the patient's compromised immune system. Over the past 20 years, and particularly over the past decade, the incidence of upper respiratory tract diseases has increased dramatically. Statistics show sinusitis to be the most common chronic condition, requiring significant financial expenditures for diagnosis and treatment. According to some data, respiratory diseases rank first in the overall morbidity structure of children and adults, accounting for 68-72%. Research by Russian scientists shows that the proportion of patients with rhinosinusitis requiring inpatient treatment increases by 1.5-2% annually. Inflammation of the upper respiratory tract and ear (rhinitis, sinusitis, tonsillitis, otitis) is caused by various pathogens: viruses, microbes, fungi, and their associations. Pathogens can be extracellular and intracellular. Extracellular pathogens include gram-positive bacteria (staphylococci, streptococci, pneumococci, enterococci, corynebacteria, listeria, etc.) and gram-negative bacteria (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisserie meningitiolis, etc.). Intracellular pathogens include viruses. This group also includes some bacteria: chlamydia, mycoplasma, legionella, listeria, etc. Of all the pathogens that cause acute respiratory viral infections, the most common are influenza viruses, adenoviruses, rhinoviruses, etc. Bacterial infections in otolaryngology are mainly caused by pneumococci (Streptococcus pneumoniae) and Haemophilus influenzae, and less often by Moraxella (Moraxella Catarrhalis). However, these microorganisms are recognized as part of the normal nasopharyngeal flora, and 5-70% of people carry them without any symptoms. Microorganisms can exhibit pathogenic properties only under certain conditions. Bacterial infection in most cases develops after an acute viral infection. Furthermore, the disease itself or its complications arise when local or systemic defense mechanisms are impaired, and the pathogen penetrates normally sterile sites (sinuses, middle ear cavities, peritonsillar tissue). Modern views on the causes of acute inflammation, its recurrences, and chronicity focus on the state of the immune system. Local immunity is represented by a complex of natural defense mechanisms, the level of which is so advanced that the likelihood of disease is minimal. Pathogen invasion of epithelial cells, viral reproduction, bacterial proliferation, and the initiation of fungal activity are possible only under conditions of reduced functional potency of peripheral adaptive systems. Protecting border tissues from infecting agents is a complex process. The immune defense of the nasal mucosa has several layers. The supraepithelial layer contains nonspecific factors: the mucin coating of the epithelium, the ciliary movements of the cilia, secretory antibodies, interferons, and others. The ciliated epithelial cells themselves also participate in immune defense. The subepithelial layer contains clusters of immunocompetent cells (lymphocytes, macrophages, neutrophils), which migrate into the mucosa from blood vessels. This multilayered defense system allows for both nonspecific and specific immune responses at the local level, the final stage of which is the production of specific immunoglobulins. Antibodies formed in response to a specific antigen bind it into an antigen-antibody immune complex (Ag-Ab). In this state, pathogens are more easily phagocytized and eliminated. When a pathogen is located intracellularly, the immune system activates cytotoxic mechanisms to destroy the infected cell and eliminate it. In recent years, it has become possible to study the mechanisms regulating the immune response through cytokines. Cytokines are micromolecules, biologically active substances that are mainly produced by immunocompetent cells. They determine many effects of the immune system. Studying cytokine levels in various pathologies helps to uncover the mechanisms of disease pathogenesis. The use of cytokines in clinical practice will allow for targeted management of the pathological process. Currently, cytokines are beginning to be used in the diagnosis and treatment of certain diseases. Proinflammatory cytokines are involved in triggering a specific immune response: IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a, IFN-a, IFN-y, etc. An alternative group consists of anti-inflammatory cytokines: IL-4, IL-10, IL-13, TGF-?. Currently, there are reports on the clinical use of certain cytokines – interleukin 1? (beta-leukin), interleukin 2 (roncoleukin), interferons, and others. Thus, the development of acute inflammation is a manifestation of deficiency in various links of the multistage barrier of border tissues. A significant role of cytokines has been established in the occurrence of relapses or self-sustaining chronic inflammatory processes. Clinical manifestations of acute inflammation (rhinitis, sinusitis, otitis), while maintaining significant differences for each disease, have common clinical symptoms – inflammation and intoxication. The disease is characterized by periods with significantly different local and systemic manifestations. The initial period is the stage of intense aggression of the pathogen. Clinically, it has few symptoms: there may be discomfort in the nasal cavity (dryness, burning), in the ear (a feeling of congestion), in the throat (scratching, dryness, pain). The second period is the most pronounced in terms of symptoms (profuse nasal discharge, intense ear and throat pain). The functions of the organs involved in the pathological process are impaired, resulting in difficulty breathing through the nose, hearing loss, and other problems. At this stage of the inflammatory process, the endothelium of the microcirculatory bed is actively involved, increasing its permeability and, consequently, exudation. Immunocompetent cells (neutrophils, lymphocytes, etc.) are recruited from the vascular bed to the site of inflammation. In the third period of the acute process, the clinical picture is determined by associations of pathogens (viruses + microbes, microbes + fungi, etc.). They express the clinical symptoms of this period. Discharges become mucopurulent or purulent (suppurative stage). The degree of acute inflammation is determined by the level of immunological imbalance. Congenital and acquired changes in the functioning of the immune system contribute to the occurrence of relapses and the chronicity of the disease. As a result of impaired local immunity, viral persistence persists, "colonization" immunity is impaired, and mixed infections develop. This serves as the basis for determining the treatment algorithm for acute or chronic diseases in otolaryngology, along with the etiologic factors, and taking into account the immunological aspects of inflammatory pathogenesis. Modern comprehensive treatment methods for inflammatory diseases in otolaryngology include various combinations of medications and methods of influencing the primary lesion. The scope of treatment, depending on the stage of the disease, is as follows: in the acute stage (up to 4 weeks), treatment should be primarily drug-based, including etiotropic and symptomatic drugs, as well as their combinations. In the subacute stage (up to 8 weeks), indications arise for invasive procedures (blockades, incisions, punctures, catheterization, shunting) and the use of medications (etiotropic and symptomatic), possibly including immune-targeted drugs. In chronic cases (more than 8 weeks), along with invasive procedures, surgical methods (endoscopic, microsurgical, or abdominal surgery) and medications, primarily symptomatic and immunosuppressive, are indicated. Analyzing the scope of treatment at various stages of the disease, it can be assumed that the intensity and quality of treatment at each stage determine its completeness. Therefore, the principles of rational modern pharmacotherapy of infectious processes in otolaryngology require the use of antibacterial drugs, immunosuppressive agents, and symptomatic agents. Current empirical antibacterial treatment for upper respiratory tract and ear infections includes penicillin, ampiox, lincomycin, and others. The use of "traditional" antibiotics is explained by their availability, moderate cost, and physicians' lack of awareness of the current capabilities of these antibacterial drugs. Antibiotics are chemical compounds of biological origin that have a selective damaging or lethal effect on microorganisms (D.A. Kharkevich). The following groups of antibiotics are distinguished: 1. Penicillins: a) oxacillin, ampicillin, amoxicillin, ticarcillin, pylerocillin, azlocillin; b) inhibitor-protected penicillins - amoxicillin / clavulanate (augmentin, amoxiclav), ampicillin / sulbactam, etc. 2. Cephalosporins: first generation - cefazolin (kefzol), cephalexin, etc.; second generation - ceclor, zinnat, etc.; third generation - fortum, claforan, cedex, lendacin, etc.; fourth generation - keiten. 3. Aminoglycosides: streptomycin, gentamicin, neomycin, amikacin, etc. 4. Macrolides: erythromycin, midecamycin (macropen), roxithromycin (rulid), azithromycin (sumamed), clarithromycin (klacid), etc. 5. Tetracyclines: doxycycline 6. Lincosamides: lincomycin, clindamycin 7. Carbapenems: iminepem, meropenem 8. Fluoroquinolones: ciprofloxacin (ciprobay), fluxacin, norfloxacin, maxifloxacin, gemifloxacin, etc. A rational approach to antibacterial therapy involves taking into account changes in the species composition of microflora and opportunistic flora. Due to the acquisition of resistance to penicillin by most microbial pathogens, it is becoming less and less attractive for clinical practice. Therefore, when choosing an initial antibiotic, it is necessary to consider not only the possibility of mono- or polyresistance to various classes of antibiotics, as well as the presence of anaerobic flora found in non-aerated closed cavities (sinuses, mastoid cavity, peritonsillar tissue). The highest level of resistance was found in pneumococcal strains cultured from middle ear exudate and sinus aspirate. Multiple resistance has been observed among elderly inpatients. Therefore, rational treatment of inflammation in closed cavities (sinuses, middle ear, peritonsillar tissue) should primarily include aeration of the inflammatory focus and predominantly local application of antimicrobials. Indications for systemic antibiotics in acute cases include the failure of local treatment within 48-72 hours, persistent pain, and a temperature of 38°C or higher. The choice of the initial drug for moderate inflammation is carried out taking into account microbiological monitoring and the specific clinical focus of each class of antibiotics. The empirical choice of the etiotropic antibacterial drug is based on the principles of rational antibiotic therapy and the susceptibility pattern of microorganisms that most frequently cause pathologies of the nose, pharynx, larynx and ear: streptococcus remains sensitive to the penicillin group; staphylococcus is sensitive to oxacillin, vancomycin; anaerobic flora — to clindamycin, amoxicillin/clavulanate; pseudomonas aeruginosa — to aminoglycosides, carbapenems, ceftazidime; Escherichia coli — to nitrofurans; Klebsiella and Proteus — to third-generation cephalosporins; Legionella — to macrolides. It is necessary to take into account the high resistance of microbes to antibiotics: streptococcus - to tetracycline, doxycycline; pneumococcus - to penicillin, doxycycline, tetracycline, co-trimazole (Biseptol), streptomycin, gentamicin; Haemophilus influenzae - to penicillin, co-trimazole (Biseptol). The presented data seem important for practice, since in most cases, as shown by a survey of outpatient physicians, the sensitivity and resistance of flora are little taken into account. Principles of rational antibiotic therapy: 1. antibiotics should be used if the causative agent of the disease is sensitive to them; 2. the antibiotic should be administered in such a way as to ensure its direct contact with the causative agent of the disease; 3. the choice of antibiotic and the route of its administration should limit the damaging effect of the drug on the patient. For diseases of the ear, nose, pharynx, and larynx, local administration of antibiotics (spray, instillation, or application) is appropriate. Systemic administration of antibiotics is indicated if there is no effect after 48-72 hours of local treatment, a temperature reaction of over 38°C, and severe pain. At the onset of the disease, the choice of drug is justified based on the suspected causative agent, as noted above. In case of a relapse, it can be assumed that the flora is resistant to the drug being used, and inhibitor-protected penicillins are immediately prescribed - amoxicillin/clavulanate (Augmentin, Amoxiclav). They can also be prescribed at the patient's first visit if the causative agent is suspected to be anaerobic (pus in closed cavities of the sinuses, ear, or peritonsillar tissue). In addition, in case of recurrent infectious diseases, drugs with an immune-targeting effect should be administered as part of the treatment. Fluoroquinolones are a group of antibiotics of reserve use. Fluoroquinolones should not be prescribed to children. They also cannot be among the initial drugs for adults. Combination therapy used for severe cases of the disease includes cephalosporins, fluoroquinolones, and metronidazole. Errors in antibacterial therapy are: 1. there is no indication for prescribing an antibiotic; 2. an inappropriate antibiotic has been selected. The group of drugs listed above is insensitive to the most common pathogens of ENT infections; 3. the antibiotic is prescribed for too long. Even in severe infections, the duration of intravenous administration should not exceed 5-7 days, then antibiotics are administered intramuscularly or orally until clinical normalization of the process; 4. effective drugs are prescribed late after the initially used inexpensive and readily available antibiotics have failed to produce the expected result; 5. prescribing antibiotics for prophylactic purposes is an error. It is important to consider that inappropriate antibiotic use or prolonged antibacterial therapy (more than 10 days) can trigger the activation of fungal flora—candidiasis. Inadequate antibacterial therapy can lead to the generalization of candidiasis. This is predisposed by the combination of antibiotics and hormones, as well as prolonged catheterization. It is important to promptly diagnose emerging complications, remove the catheter, and prescribe Diflucan and Amphotericin B for the treatment of mycotic sepsis. Following these medications, azole drugs are prescribed for follow-up care during the recovery period. The use of antibiotics in surgery requires special consideration. Antibiotic prophylaxis in surgery is used in cases where there is no infection, but the risk of its development remains. Risk groups for the development of infectious complications after surgery include: 1. The use of a course of antibiotics before surgery, which suppresses normal microflora, creating conditions for the development of highly resistant hospital flora. 2. У больных диабетом высок риск послеоперационных инфекционных осложнений. 3. Имеет также значение продолжительность и объем операции. При продолжительности операции до 3-х часов риск инфекционных осложнений невысок, только 3%, более 3-х часов — 40% и более. 4. К группе риска относятся все больные с операциями в орофарингеальной области. 5. Необходимо учитывать температуру операционного зала (неотапливаемые периоды года - весна, осень). Для профилактики инфекционных осложнений в хирургии антибиотики должны вводиться в операционной при введении больного в наркоз. Дозу повторяют каждые 4 часа операции. Следует учитывать, что гипертермия в первые трое суток после операции свидетельствует о раневом токсикозе, после 4-го дня - о раневой инфекции, тогда назначение антибиотиков уже малоэффективно. Выбор антибиотика проводится с учетом механизма его действия. Препараты цефалоспоринового ряда меньше других подавляют иммунную систему пациента. Фармакологические особенности макролидов заключаются в их бактерицидной активности при внутри - клеточных возбудителях инфекционного процесса. При смешанной анаэробно -аэробной флоре предпочтение следует отдавать амоксициллин / клавуланату. Наряду с антибактериальной терапией серьезной проблемой лечения воспалительной патологии в оториноларингологии является реабилитация иммунной системы. В настоящее время не вызывает сомнений необходимость лечебно профилактического воздействия на иммунную систему пациента. В задачу врача любой специальности входят выявление иммунных нарушений и их устранение. Обоснованность применения иммунотерапии базируется на данных клинических наблюдений и результатах лабораторных исследований и предполагает: анализ активности инфекционного процесса (острое, рецидивирующее или хроническое течение); выбор препарата иммунонаправленного действия в соответствии с ожидаемым эффектом (иммунное замещение, иммунная стимуляция, иммуносупрессия); этапы реабилитации иммунной системы пациента с учетом периода восстановления (стационар, амбулатория, санаторий или курорт). В оториноларингологии показанием к назначению иммунотерапии и иммунопрофилактики служат рецидивирующие и хронические инфекции, иммунодефицитные и аллергические заболевания. При этом многообразие биологических свойств микробов, возбудителей инфекционных заболеваний, определяет выбор средств и методов иммунотерапии. Виды лечебных препаратов иммунонаправленного действия При инфекциях, вызываемых внеклеточными возбудителями, в активный период с целью иммунокомпенсации эффективны иммунные препараты, содержащие антитела, -иммуноглобулины. На этапе уменьшения активности - средства, стимулирующие антителогенез (ИРС-19, рибомунил, бронхомунал и др.). В случаях внутриклеточного персистирования микроорганизмов индукция антителогенеза играет вспомогательную роль, и больные нуждаются больше в активации Т-клеточного звена иммунной системы. При вирусных инфекциях накопление вирусных частиц происходит внутри клетки организма—хозяина с использованием ее ресурсов, что может инициировать «вирусиндуцированные вторичные иммунодефициты». В связи с этим лечение вирусных инфекций предполагает применение интерферонов и их индукторов. Следует отметить также, что нерациональная медикаментозная терапия инфекционного процесса может усугублять иммунодефицитное состояние и стать причиной хронического течения болезни. Более того, при инфекциях, вызванных микробами с внеклеточным типом паразитирования, гиперактивация Т-клеточных механизмов иммунитета на фоне угнетения антителогенеза может явиться причиной формирования «гиперчувствительности замедленного типа». Клинической идентификацией вариантов нарушений функции различных звеньев иммунной системы могут служить «маркеры» иммунодефицитных состояний. Показателями нарушения функции Т-клеточного звена иммунитета служат рецидивирующие вирусные, микотические и бактериальные инфекции с внутриклеточным паразитированием возбудителя. Изменения в В-звене иммунной системы можно ожидать при рецидивах бактериальных пиококковых инфекций (стафило-, стрептококки и др.) и при возбудителях из числа условно-патогенной флоры. Аллергическая и аутоиммунная патологии возникают в результате воздействия антигенов — аллергенов разной природы. В результате развиваются аллергические заболевания — сезонный (поллиноз) или круглогодичный аллергический ринит. При хронических инфекциях также могут быть различные повреждения тканей иммунной природы - аутоиммунные заболевания. В этом случае направленность иммунной терапии должна быть ориентирована на регуляцию иммунного ответа посредством иммуносупрессии. В настоящее время самой применяемой в практике группой препаратов с противовоспалительным и иммуносупрессорным эффектами являются глюкокортикоиды. Механизм их действия реализуется через цитоплазматический рецептор. При этом появляются эффекты геномный и внегеномный. Геномный эффект сопровождается активацией синтеза противовоспалительных белков. Аналогичные результаты и внегеномного эффекта посредством снижения синтеза «воспалительных» белков (цитокинов, ферментов, адгезивных молекул). Снижение интенсивности иммунного воспаления имеет объяснение с учетом уменьшения выброса интерлейкина EL-5 и, как следствие, уменьшается продукция реагиновых антител IgE, активность эозинофилов. До 1970 года назначение стероидов имело ограничение, так как их системное действие сопровождалось развитием побочных эффектов (метаболических, эндокринных и др.). С учетом возможных побочных эффектов системные кортикостероиды могут назначаться короткими курсами (не более 3-х недель). Повторяться курсы могут не чаще одного раза в 3 месяца. После 1970 года появились высокоэффективные кортикостероидные препараты для местного применения. К современным топическим кортикостероидам относятся: триамциналан ацетонид (астмакорт), будезонид (ринокорт), бекламетазон дипропионат (альдецин, бекотид), флутиказон пропионат (фликсоназе), мометазон фуроат (назонекс). Препараты вводятся на слизистую оболочку носа аэрозольно (спрей). Действуют преимущественно на позднюю фазу аллергической реакции через 12-24 часа. Важным критерием выбора препарата местного действия является его биодоступность (проникновение в кровь и действие на системном уровне). Биодоступность их следующая: проникновение в кровь флунисолида - 50%; будезонида - 11%; флутиказона - 1,8%; назонекса — 0,1%. Отрицательным моментом применения топических кортикостероидов является их действие на слизистую оболочку носа. К числу местных побочных эффектов относятся раздражение слизистой оболочки носа, жжение в носу, носовые кровотечения, кандидоз слизистой. Меньше всего местные побочные эффекты возникают при использовании группы препаратов последнего поколения - фликсоназе и назонекса. Положительный эффект местных кортикостероидов последнего поколения - это удобство применения — один раз в день, что позволяет безопасно использовать эти препараты длительное время, до 6 месяцев и более. Подводя итог сказанному, необходимо отметить, что в настоящее время в арсенале врача имеются эффективные средства этиотропной и патогенетической направленности. Рациональная моно- или комбинированная медикаментозная терапия помогут обеспечить более эффективное лечение больных с различной патологией, в основе которой лежит инфекционное или иммунное воспаление. По материалам lorcentr.ru